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CFTR, Moduladores, Tratamiento

Tratamientos moduladores de CFTR: enfoques innovadores (parte 2)

En esta sesión dedicada a los enfoques innovadores relativos a los tratamientos moduladores de CFTR, la tercera presentación de J Fay, UNC School of Medicine, ha descrito por primera vez la proteína CFTR en su forma activa, fosforilada, en criomiocroscopia electrónica, una técnica que permite contemplar las estructuras en la escala del angstrom. La estructura de la CFTR humana ha sido publicada en fechas recientes, pero en su forma no fosforilada, es decir, no activa. El equipo de J Riordan muestra así, por primera vez, la estructura de CFTR en su forma activa, reconstituida en liposomas con el fin de reproducir el entorno de membrana. En esta estructura activada, las hélices transmembrana parecen desempeñar un papel específico en la apertura del vestíbulo del conducto (TMH7 y TMH8). La desfosforilación, y con ello la inactivación, de la proteína por fosfatasas cierra este vestíbulo y contiene el dominio R regulador en el interior del mismo a la altura de la membrana. Estos datos importantes permiten dirigirse mejor a los lugares de las moléculas con el fin de estabilizar la estructura.

La cuarta presentación de R Madireddi, University of California San Diego, ha presentado el estudio de la actividad de CFTR en el conducto de las glándulas sudoríparas muestreadas en los pacientes. La actividad se estudia in situ mediante una pipeta, a su vez conectada con un sistema de electrodos que permite registrar la actividad eléctrica debida al paso de iones. Este sistema hace posible mostrar que VX-809 aumenta el transporte del cloruro (Cl) en las glándulas de los sujetos F508del homocigotos, F508del/W1282X y F508Del/G542X. Asimismo, si se hace variar la concentración de bicarbonato en la solución, es posible estudiar el transporte de bicarbonato. Este transporte aumenta en las glándulas sudoríparas tomadas de sujetos sanos, o portadores de la mutación R117H, 384910kB, pero no en los que tienen la mutación W1282X y G542X. Este tipo de estudio permite comprender las variaciones de la prueba del sudor en pacientes tratados mediante los moduladores de CFTR.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
Taller 02. CFTR 2017
Jonathan Fay Ph.D., Reddy Madireddi Ph.D.

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743