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CFTR, Moduladores, Tratamiento

Tratamientos moduladores de CFTR: enfoques innovadores (parte 1)

El conjunto de la sesión está dedicado a enfoques innovadores relativos a los tratamientos moduladores de CFTR. La primera presentación de JS Yoon, del laboratorio Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, versó sobre un planteamiento original destinado a estudiar la traducción de los ARN mensajeros (ARNm). En realidad, la proteína CFTR está compuesta por varios dominios que se pliegan y se ensamblan como un rompecabezas en el momento de la traducción. Una técnica especial permite determinar el número de ribosomas que traducen los ARNm en un instante dado. Esta huella ribosómica genuina permite estudiar la velocidad de síntesis y a la vez caracterizar el tipo de ARN en curso de traducción. Se ha aplicado al estudio de la traducción del ARN de la proteína CFTR no mutada. La mayoría de los fragmentos de ARN decodificados se refieren a las regiones codificantes (85%), los extremos 5’UTR (10%), mientras que los intrones y la región 3’UTR solo representan el 1%. La síntesis del primer dominio transmembrana de CFTR (TMD1) es más lenta que la de los demás dominios. La traducción del ARN mutado F508delCFTR no posee un perfil diferente de la proteína no mutada y el corrector C18, un análogo de VX-809, no modifica sustancialmente este perfil. Por el contrario, la mutación G542X, una mutación sin sentido que interrumpe la síntesis, se identifica claramente mediante esta técnica que revela la ausencia de traducción de la proteína más allá del codón de parada correspondiente.

La segunda presentación de J Goeckler-Fried, University of Pittsburgh, trató sobre una estrategia original dirigida a inhibir la ubicuitinación, reacción enzimática en cadena que permite dirigir la degradación mediante el proteasoma de las proteínas que presentan un defecto de plegado como la proteína CFTR portadora de la mutación F508del (F508del-CFTR). La inhibición de esta reacción por una molécula específica Pyr-41, probada inicialmente como molécula anticancerosa, y un análogo estructural favorece el direccionamiento a la membrana de F508del-CFTR, restaura su función en linajes celulares y aumenta la eficacia del corrector VX809. Por el contrario, la falta de eficacia en células primarias y la baja estabilidad de estas moléculas cuestionan la efectividad de tales compuestos. Estas experiencias demuestran que la inhibición de la ubicuitinación es interesante con la condición de que se incremente la especificidad.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
Taller 02. CFTR 2017
Jae Seok Yoon PhD, Ms. Jennifer Goeckeler-Fried B.S, Ms Katja Conrath Ph.D.

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743