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CFTR, Modelo animal, Tratamiento

Novedades relativas a los modelos celulares y animales

Los nuevos modelos celulares y animales han aportado avances interesantes para probar los moduladores de CFTR y comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad.

Por una parte, se optimizó el modelo de células bronquiales extraídas a partir de explantes pulmonares. Estas células pueden ser cultivadas y constituyen el modelo de referencia para probar la eficacia de los moduladores de CFTR, si bien se desdiferencian y pierden la expresión de CFTR desde el quinto trasplante. Las modificaciones del medio de cultivo permiten prolongar la expresión de CFTR en el tiempo. La tecnología Crispr/Cas9 hace posible igualmente inducir mutaciones en estas células.

Por otra parte, los nuevos modelos animales permitirán explorar el efecto in vivo de los moduladores, lo cual no era posible hasta el momento. En el ratón, se integra el gen humano de CFTR en el 8.º cromosoma, en 6 a 7 copias. La tecnología CrispR/Cas9 ha permitido poner a punto los modelos portadores de la mutación F508del, G542X, W1282X y 3849-10 kB. El tratamiento por VX809 durante 2 días del ratón F508del permite una normalización de la actividad de CFTR medida mediante la prueba de diferencia de potencial nasal y por corriente de cortocircuito en tejido intestinal.

También se ha preparado un modelo de rata humanizado. La rata mutante portadora de la mutación G551D posee un fenotipo grave: el 50% de los animales habían muerto a los 50 días. La aplicación directa de VX770 en el tejido intestinal y respiratorio induce un aumento de la actividad de CFTR. Este aumento se mide con corriente de cortocircuito en una cámara de Ussing en el tejido intestinal y mediante la técnica de micro-TC en la tráquea, lo que permite visualizar una restauración de la altura del líquido de la superficie bronquial y del transporte de mucosidad. La administración sistémica de VX-770 por alimentación forzada 30 mg/kg durante 14 días restaura la actividad de CFTR por diferencia de potencial nasal.

En una comunicación se ha propuesto el modelo del hurón, que permite aportar datos interesantes relativos a la fisiopatología de la diabetes. Los islotes de tejido endocrino pancreático están compuestos por células β que secretan insulina; α que secretan glucagón; δ que secretan somatomedina, y PP que secreta el polipéptido pancreático. Durante los primeros meses de vida del hurón knock-out (KO) para CFTR, se constata una remodelación del tejido pancreático. En el primer mes existe dilatación acinar e inflamación. En el transcurso del segundo mes aparecen elementos de fibrosis y la tolerancia a la glucosa es anómala, como reflejo de una pérdida de funcionalidad de las células β. En los meses tercero y cuarto, los islotes de Langerhans se colapsan en un tejido adiposo, la inflamación aumenta y la tolerancia a la glucosa recupera la normalidad. Este último punto aún debe explicarse y podría traslucir una transdiferenciación de las células canaliculares en células endocrinas.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Sábado 4 de noviembre de 2017
Taller 26. Novedades relativas a los modelos celulares y animales
Según las comunicaciones de S Birket, F Sun, C Hodges y J Perters-Hall