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CFTR, Moduladores, Tratamiento

Modulación de CFTR en los pacientes heterocigotos para F508del

El ivacaftor es un potenciador eficaz para las mutaciones denominadas de portal relacionadas con un defecto de activación de CFTR. Los casos clínicos y los análisis in vitro muestran que este compuesto puede ser eficaz igualmente en las proteínas que presentan mutaciones con actividad residual, con independencia de su mecanismo. El tezacaftor es un corrector que aumenta la expresión de la proteína F508del y, en asociación con ivacaftor, induce un incremento del VEMS. El objetivo del estudio presentado es probar el efecto de la asociación tezacaftor (100 mg × 1)/ivacaftor (150 mg × 2) (TEZ/IVA) en los pacientes de más de 12 años con un VEMS de entre el 40 y el 90%, heterocigotos para F508del y con una mutación con actividad residual. Este último punto se definió mediante análisis in vitro. El protocolo del estudio es de tipo cross over que vincula 2 períodos de tratamiento de 8 semanas (T1 T2) separados por 8 semanas de wash-out. El estudio incluía 6 grupos de tratamiento: TEZ/IVA más IVA; IVA más TEZ/IVA; TEZ/IVA más P; P más TEZ/IVA; IVA más P; P más IVA. Si se considera el conjunto de pacientes que han recibido cada modalidad terapéutica, 161 recibieron TEZ/IVA, 156 IVA y 161 placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en lo que respecta a los criterios demográficos, respiratorios y de la prueba del sudor. Las 2 modalidades terapéuticas (IVA en solitario y TEZ/IVA) han inducido un aumento del VEMS con respecto al placebo: +4,7% (3,7-5,8%) para IVA; +6,8% (5,7-7,8) para TEZ/IVA. TEZ/IVA aporta un beneficio del 2,1% (1,2-2,9) con respecto a IVA. Este hecho se asocia igualmente a una mejora del dominio respiratorio del valor de calidad de vida (+8 en el grupo IVA; +11 en el grupo TEZ/IVA), una disminución del cloruro en el sudor (–4,5 para IVA, –9,5 para TEZ/IVA) y menos agravamientos respiratorios. De forma notable, se aprecia una normalización de la tasa de elastasa para el 18% de los pacientes tratados con IVA y para el 27% de los que recibieron tratamiento con TEZ/IVA. Este ensayo muestra el beneficio clínico de la asociación TEZ/IVA en los pacientes heterocigotos compuestos con una mutación de CFTR con función residual, tanto en el ámbito respiratorio como en el pancreático.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Viernes 3 de noviembre de 2017
Simposio 14. Intervenciones de FQ que avanzan hasta la fase de pruebas clínicas
Steven Rowe

Rédacteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, Paris 75743