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Nuevos tratamientos

La combinación FDL169/FDL176 es más eficaz in vitro que la asociación tezacaftor/ivacaftor

El corrector FDL169 y el potenciador FDL176 han sido desarrollados por Flatley Discovery Lab, un laboratorio sin ánimo de lucro. El objetivo del presente estudio era evaluar su eficacia para establecer los transportes de cloruros y la expresión de membrana de la proteína CFTR in vitro en células portadoras de la mutación F508del, y compararlas con la asociación tezacaftor/ivacaftor. Se incubaron cultivos primarios de células epiteliales bronquiales portadoras de la mutación F508del en estado homocigoto durante 24 h con los diferentes compuestos. Se evaluó el transporte de cloruro en el sistema TECC-24 similar a una cámara de Ussing semiautomatizada. El transporte de cloruro se calculó como el área bajo la curva de la respuesta a 30 min después de la estimulación, tras restar el área bajo la curva de la respuesta en el diluyente. Se estudió la expresión de la proteína CFTR madura con inmunotransferencia Western (banda C) después de 48 h de incubación en presencia de los productos de las células epiteliales primarias bronquiales portadoras de la mutación F508del en estado homocigoto. El corrector FDL169 incrementó el transporte de cloruros en las células de forma más potente y con un máximo de 1,2 veces más que el corrector tezacaftor. Asimismo, era menos sensible que el tezacaftor al suero humano. Tras una incubación de 24 h en presencia de las células, la combinación FDL169/FDL176 permitió un transporte de cloruros 2 veces mayor que la asociación tezacaftor/ivacaftor. La expresión en la membrana de la proteína CFTR fue también 2 veces más importante después de la incubación en presencia de FDL169/FDL176, comparada con la asociación tezacaftor/ivacaftor. Un estudio de dosis-respuesta de los transportes de cloruros mostró un aumento de los transportes de cloruros con el incremento de las dosis de FDL176 para todas las dosis de FDL169, mientras que los transportes de cloruros disminuyeron al aumentar las dosis de ivacaftor para todas las dosis de tezacaftor. En la actualidad se está desarrollando un nuevo corrector FD2052160. Tiene efectos aditivos con la asociación FDL169/FDL176 y permite un aumento en un factor 2,4 de los transportes de cloruros y en un factor 2 de la expresión de membrana de la proteína CFTR. Estos resultados in vitro confirman el interés de esta asociación del corrector FDL169 y del potenciador FDL176 que en la actualidad están siendo evaluados en ensayos clínicos precoces.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Sábado 4 de noviembre de 2017
W22--CFTR: tratamientos con CFTR: perspectivas de la correspondencia entre moduladores y mutaciones
P. Bhatt, Flatley Discovery Lab, Charlestown, MA, EE. UU.

Auteur

Pr Isabelle Fajac

Hôpital Cochin, Paris, France

Physiologie-Explorations Fonctionnelles 
Hôpital Cochin 
27, rue du fg St Jacques
75014 Paris