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Genética

Estudio funcional y bioquímico de la rara mutación R560S del gen CFTR y efectos de los correctores y los potenciadores

La mutación rara R560S es una transversión de A hacia C en la posición C.1680 del gen CFTR que corresponde al primer nucleótido del exón 12. Esta mutación localizada en el dominio NBD1 de la proteína CFTR se ha descrito en 6 pacientes en el mundo y es responsable de una enfermedad grave con insuficiencia pancreática. El estudio ha utilizado biopsias rectales de un paciente homocigoto para esta mutación y linajes de células epiteliales bronquiales transducidas con esta mutación con el fin de estudiar la expresión del ARN CFTR mediante RT-PCR, de la proteína por inmunotransferencia Western y de los transportes de cloruros mediante el estudio del aumento de tamaño de los organoides inducido por la forskolina. Los resultados han revelado que, al contrario de lo que se había planteado, esta mutación no conlleva anomalías de splicing. En cambio, R560S supone la existencia de anomalías importantes del tráfico intracelular ya que la forma madura de la proteína CFTR no se detecta, y no se descubre ninguna actividad de CFTR. Ninguno de los correctores (VX809, VX661, cisteamina, solos o en asociación con galato de epigalocatequina o EGCG) o potenciadores (VX-770, genisteína) sometidos a ensayo ha podido mejorar el tráfico o la función de la proteína CFTR mutada R560S. Estos resultados muestran que la mutación R560S situada en el dominio NBD1 es una mutación de clase 2 que conlleva un plegamiento anómalo de la proteína CFTR y una anomalía del tráfico intracelular. Estas anomalías son diferentes a la observada con la mutación F508del, también una mutación de clase 2, ya que ningún modulador de CFTR ha permitido corregir la anomalía.

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Sábado 4 de noviembre de 2017
W22--CFTR: Tratamientos CFTR: perspectivas de la correspondencia entre moduladores y mutaciones
NT Awatade, Biosystems & Integrative Sciences Institute, Univ. Lisboa, Lisboa, Portugal

Rédacteur

Pr Isabelle Fajac

Hôpital Cochin, Paris, France

Physiologie-Explorations Fonctionnelles 
Hôpital Cochin 
27, rue du fg St Jacques
75014 Paris