Una corrección genética como tratamiento en caso de diagnóstico de fibrosis quística durante el embarazo

El bebé afectado por fibrosis quística presenta desde el nacimiento una enfermedad multisistémica (insuficiencia pancreática, íleo por meconio, traqueomalacia, cirrosis hepática, ausencia de conducto deferente, etc.) Corregir la disfunción de CFTR in utero permitiría evitar estas disfunciones orgánicas. Ahora bien, los avances de las pruebas genéticas no invasivas hacen posible una detección prenatal de la fibrosis quística a través del ADN fetal circulante en la sangre materna desde la 7ª semana de gestación.

Este estudio ha evaluado el efecto corrector en CFTR de nanopartículas biodegradables (NP) cargadas de ácidos nucleicos peptídicos (PNA) y de ADN de donante en ratones en el curso de su desarrollo fetal. Estas nanopartículas, conjugadas con ADN Wild Type, ya han sido probadas con corrección genética mediante la administración tópica en la mucosa nasal del ratón F508del (Mc Neer et al., Nat Comm. 2015;6:6952).

En este estudio, la administración al ratón gestante se realiza entre E15 y E18 por vía intravenosa o intraamniótica (Ricciardi et al., Nat Comm 2018). La administración intravenosa de las NP fue bien tolerada y permitió una difusión de las NP extendida a todos los órganos, y especialmente en el pulmón fetal. La administración intraamniótica, por su parte, conllevó una acumulación de NP específicamente en el pulmón fetal, así como en el intestino cuando la administración se realizaba a una edad gestacional superior a la adquisición de la deglución y la respiración. La administración intravenosa permite, no obstante, una integración génica más eficaz.

La administración in vitro de las NP en ratones fetales F508del conllevó una corrección importante de la mutación y de la actividad funcional del CFTR después del tratamiento a un tiempo intraamniótico e intravenoso. Las medidas a largo plazo (4 meses para la diferencia de potencial nasal, 8 meses para la afectación intestinal en cámara de Ussing) fueron comparables a las obtenidas en ratones de tipo silvestre. El lavado broncoalveolar a 8 meses muestra una diminución del número de células y refleja, así, un impacto antiinflamatorio.

Se trata de la primera corrección intrauterina de una mutación de CFTR. Esta intervención podría extenderse al tratamiento de numerosas mutaciones, y queda por conocer su viabilidad in vivo en el ser humano.

Référencia

CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
W08- Avance de la ciencia básica hacia una curación de la FQ “one-time”
W08.4: Edición genética in utero como tratamiento para FQ
Ponente: Adele Ricciardi, Yale University