Translectura de codones de terminación anómalos: situación actual

Las mutaciones que conllevan codones de terminación anómalos pertenecen a las mutaciones de clase 1 en la clasificación de mutaciones de CFTR. Están presentes en el 11% de los pacientes y comportan una detención prematura de la transcripción y una ausencia de proteína CFTR funcional. La utilización de agentes que permiten una translectura de estos codones de terminación anómalos es un abordaje terapéutico para los pacientes que presentan estas mutaciones. PTC124, desarrollado por los laboratorios PTC Therapeutics, no ha demostrado su eficacia en la fibrosis quística y su desarrollo en esta indicación se ha abandonado. Algunos aminoglucósidos permiten una translectura de los codones de terminación anómalos, pero no pueden usarse debido a sus efectos no deseables. En los laboratorios Eloxx se están desarrollando derivados de aminoglucósidos y próximamente se debería iniciar un ensayo de fase 2 en pacientes que presentan la mutación G542X. Los autores de esta comunicación se han interesado asimismo en otro enfoque terapéutico de las mutaciones de clase 1, la inhibición de la vía de degradación de los ARNm sin sentido. En particular, han desarrollado un modelo in vitro que permite probar rápidamente la translectura de los codones de terminación y la vía de degradación de los ARNm sin sentido. También han probado 750.000 compuestos e identificado aquellos que permiten la translectura de codones de terminación anómalos, la inhibición de la vía de degradación de los ARNm sin sentido o ambas cosas. Estos compuestos, conocidos como «serie 37240» han sido probados a continuación en células FRT, líneas de células epiteliales de las vías respiratorias y células de las vías respiratorias en cultivo primario. El análisis de los resultados de estas pruebas ha revelado que los compuestos identificados tenían actividad en varios codones de terminación anómalos y que aumentaban la expresión y la función de CFTR en los modelos celulares. Se ha previsto la realización de ensayos en modelos animales.

Referencia

CONGRESO NACFC 2018 - Sábado 20 de octubre de 2018
Avances y resultados prometedores del canal modulador de CFTR
S14.4 Translectura de codones de terminación anómalos: situación actual
Ponente: S. Rowe (EE.UU.)