Nucleótidos antisentido para el tratamiento de mutaciones de empalme

El empalme es una etapa de la transcripción que permite suprimir los intrones y unir los exones. Algunas mutaciones, llamadas de empalme, modifican el empalme y contienen una proteína CFTR anómala. Se trata de mutaciones de la clase 5 según la clasificación de mutaciones de CFTR. La 3849+10kbC>T es una mutación de empalme en el intrón 22. En este caso existe un defecto del empalme y un codón de parada en la secuencia conlleva una detención de la transcripción. Según el tejido afectado, aun así puede producirse un empalme normal. En el mundo hay aproximadamente 1.300 pacientes portadores de esta mutación. Presentan suficiencia pancreática más a menudo que la población general de pacientes con fibrosis quística, pero pueden padecer una alteración importante de la función respiratoria. Se ha observado una correlación entre la función respiratoria valorada por VEMS y la proporción de empalme normal medida en las células de las vías respiratorias. Así, una modulación del empalme que tiende hacia un aumento del empalme normal podría constituir un abordaje terapéutico.

Los nucleótidos antisentido son secuencias cortas de tipo ARN que pueden fijarse al ARN diana, enmascarar la región de reconocimiento del exón aberrante y promover el empalme normal. Ofrecen la ventaja de que no necesitan vector. Los autores han preparado nucleótidos antisentido denominados SPL84-23. En células FRT y linajes de células epiteliales de las vías respiratorias con mutación 3849+10kbC>T, estos oligonucleótidos han permitido restaurar un empalme normal, con una gran proporción de ARN CFTR, la presencia de una proteína CFTR madura y una función de CFTR restaurada. Estos resultados se obtuvieron en cultivos primarios de células de las vías respiratorias de pacientes homocigotos y heterocigotos para la mutación. En particular, en células de 5 pacientes heterocigotos con mutaciones variables asociadas, la función de CFTR se situaba en el 43% de lo normal. La corrección de mutaciones de empalme por nucleótidos antisentido parece, por tanto, un enfoque prometedor. En los pacientes se contemplaría una administración por vía inhalada.

Référencia

CONGRES NACFC 2018 - Viernes 19 de octubre de 2018
Avances y resultados prometedores del canal modulador de CFTR
Mutaciones de empalme: orientación clínica
Ponentes: B. Kerem (IS)