La activación de la anhidrasa carbónica restaura la regulación celular en la fibrosis quística

Los pacientes con un déficit en anhidrasa carbónica muestran una presentación clínica comparable a la fibrosis quística (Lee et al., Hum Mol Genetics 2016). Este hecho plantea la cuestión del papel de la anhidrasa carbónica en la fibrosis quística, y muy especialmente en la señalización celular, ya que esta enzima es al mismo tiempo un sensor del bicarbonato intracelular y un productor de AMPc. El aumento de AMPc activa sus proteínas efectoras, especialmente el exchange protein activated by cAMP (EPAC), un factor de elongación de los túbulos. La desorganización de los túbulos induce una cascada de señalización que está en el origen de la activación de las vías inflamatorias y de un defecto de transporte intracelular, sobre todo el del colesterol.

Los autores muestran que la expresión de la anhidrasa carbónica está reducida en cultivos primarios nasales humanos y murinos con mutaciones del gen de CFTR, ya se trate en términos de transcritos o de proteínas.

Parece existir una regulación de la expresión de la anhidrasa carbónica 2 por CFTR, como sugiere la reducción de su expresión por el inhibidor específico de CFTR, inh172, y su aumento por VX-809 en las células primarias F508Del homocigotas.

La anhidrasa carbónica 2 se estudia más específicamente teniendo en cuenta su localización intracelular y su expresión muy intensa.

Su activación por la L-fenilalanina restaura el transporte de colesterol, la elongación de los microtúbulos y la producción de AMPc. Este proceso es bloqueado por la inhibición de la adenilciclasa por KH7. Su anulación replica el defecto de transporte endosómico.

Estas observaciones sugieren que la desregulación de la anhidrasa carbónica sería uno de los mecanismos del fenotipo de fibrosis quística celular.

Référencia

CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
W01 – Transporte por las vías respiratorias de iones, fluidos y moco
W01.1: Resumen 68: La activación de la anhidrasa carbónica restaura la regulación celular en la fibrosis quística
Ponente: Thomas Kelley, Chappel Hill