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Destacados NACFC 2017

  • Tratamientos moduladores de CFTR: enfoques innovadores (parte 1)

    Isabelle Sermet

    El conjunto de la sesión está dedicado a enfoques innovadores relativos a los tratamientos moduladores de CFTR. La primera presentación de JS Yoon, del laboratorio Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, versó sobre un planteamiento original destinado a estudiar la traducción de los ARN mensajeros (ARNm). En realidad, la proteína CFTR está compuesta por varios dominios que se pliegan y se ensamblan como un rompecabezas en el momento de la traducción. Una técnica especial permite determinar el número de ribosomas que traducen los ARNm en un instante dado. Esta huella ribosómica genuina permite estudiar la velocidad de síntesis y a la vez caracterizar el tipo de ARN en curso de traducción. Se ha aplicado al estudio de la traducción del ARN de la proteína CFTR no mutada. La mayoría de los fragmentos de ARN decodificados se refieren a las regiones codificantes (85%), los extremos 5’UTR (10%), mientras que los intrones y la región 3’UTR solo representan el 1%. La síntesis del primer dominio transmembrana de CFTR (TMD1) es más lenta que la de los demás dominios. La traducción del ARN mutado F508delCFTR no posee un perfil diferente de la proteína no mutada y el corrector C18, un análogo de VX-809, no modifica sustancialmente este perfil. Por el contrario, la mutación G542X, una mutación sin sentido que interrumpe la síntesis, se identifica claramente mediante esta técnica que revela la ausencia de traducción de la proteína más allá del codón de parada correspondiente.

    La segunda presentación de J Goeckler-Fried, University of Pittsburgh, trató sobre una estrategia original dirigida a inhibir la ubicuitinación, reacción enzimática en cadena que permite dirigir la degradación mediante el proteasoma de las proteínas que presentan un defecto de plegado como la proteína CFTR portadora de la mutación F508del (F508del-CFTR). La inhibición de esta reacción por una molécula específica Pyr-41, probada inicialmente como molécula anticancerosa, y un análogo estructural favorece el direccionamiento a la membrana de F508del-CFTR, restaura su función en linajes celulares y aumenta la eficacia del corrector VX809. Por el contrario, la falta de eficacia en células primarias y la baja estabilidad de estas moléculas cuestionan la efectividad de tales compuestos. Estas experiencias demuestran que la inhibición de la ubicuitinación es interesante con la condición de que se incremente la especificidad.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    Taller 02. CFTR 2017
    Jae Seok Yoon PhD, Ms. Jennifer Goeckeler-Fried B.S, Ms Katja Conrath Ph.D.

  • Tratamientos moduladores de CFTR: enfoques innovadores (parte 2)

    Isabelle Sermet

    En esta sesión dedicada a los enfoques innovadores relativos a los tratamientos moduladores de CFTR, la tercera presentación de J Fay, UNC School of Medicine, ha descrito por primera vez la proteína CFTR en su forma activa, fosforilada, en criomiocroscopia electrónica, una técnica que permite contemplar las estructuras en la escala del angstrom. La estructura de la CFTR humana ha sido publicada en fechas recientes, pero en su forma no fosforilada, es decir, no activa. El equipo de J Riordan muestra así, por primera vez, la estructura de CFTR en su forma activa, reconstituida en liposomas con el fin de reproducir el entorno de membrana. En esta estructura activada, las hélices transmembrana parecen desempeñar un papel específico en la apertura del vestíbulo del conducto (TMH7 y TMH8). La desfosforilación, y con ello la inactivación, de la proteína por fosfatasas cierra este vestíbulo y contiene el dominio R regulador en el interior del mismo a la altura de la membrana. Estos datos importantes permiten dirigirse mejor a los lugares de las moléculas con el fin de estabilizar la estructura.

    La cuarta presentación de R Madireddi, University of California San Diego, ha presentado el estudio de la actividad de CFTR en el conducto de las glándulas sudoríparas muestreadas en los pacientes. La actividad se estudia in situ mediante una pipeta, a su vez conectada con un sistema de electrodos que permite registrar la actividad eléctrica debida al paso de iones. Este sistema hace posible mostrar que VX-809 aumenta el transporte del cloruro (Cl) en las glándulas de los sujetos F508del homocigotos, F508del/W1282X y F508Del/G542X. Asimismo, si se hace variar la concentración de bicarbonato en la solución, es posible estudiar el transporte de bicarbonato. Este transporte aumenta en las glándulas sudoríparas tomadas de sujetos sanos, o portadores de la mutación R117H, 384910kB, pero no en los que tienen la mutación W1282X y G542X. Este tipo de estudio permite comprender las variaciones de la prueba del sudor en pacientes tratados mediante los moduladores de CFTR.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    Taller 02. CFTR 2017
    Jonathan Fay Ph.D., Reddy Madireddi Ph.D.

  • Efecto de la asociación entre lumacaftor e ivacaftor en la capacidad de ejercicio de pacientes afectados por fibrosis quística

    Pr Isabelle Fajac

    La intolerancia al ejercicio en los pacientes afectados por fibrosis quística es un factor predictivo de la mortalidad, con independencia de la función respiratoria. El lumacaftor/ivacaftor es un modulador de la proteína CFTR que mejora la función respiratoria, disminuye la frecuencia de los agravamientos y aumenta el índice de masa corporal (IMC) en los pacientes homocigotos para la mutación F508del. Como la proteína CFTR es expresada por el músculo esquelético, los autores se han propuesto estudiar si el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor podía mejorar la capacidad de ejercicio de los pacientes. Han puesto en marcha un estudio observacional de 1 año en el cual cada tres meses se ha evaluado el IMC, la función respiratoria y diferentes índices de tolerancia al ejercicio obtenidos durante una prueba de ejercicio cardiorrespiratorio en cicloergómetro según el protocolo de Godfrey. Actualmente están incluidos doce pacientes y las inclusiones son objeto de seguimiento. Nueve pacientes (25 +/– 13 años y VEMS: 68,7 +/– 16,2%) han realizado la visita a 3 meses y 4 pacientes, la visita a 12 meses. Los primeros resultados revelan que el IMC aumenta durante todo el período de observación con una ganancia media de 2,8 kg en 12 meses. Se ha observado un ligero incremento del VEMS a 3 meses (1,4 +/– 7,-%), con un pico a los 9 meses (5,3 +/– 9,1%), estable a los 12 meses. El consumo máximo de oxígeno no aparece modificado a 12 meses, pero los efectos fueron variables según los pacientes y las visitas. Algunos índices de tolerancia al ejercicio como el tiempo de respuesta de VO2 o la curva VE/VCO2 parecen mejorar con respecto al estado basal. Estos primeros resultados han de ser completados con un mayor número de pacientes con un seguimiento en 12 meses. No obstante, indican que es importante evaluar la tolerancia al ejercicio mediante varios índices. Además, el análisis del posible papel de la corrección de CFTR en el músculo esquelético mediante lumacaftor/ivacaftor en la mejora de la tolerancia al ejercicio deberá tener en cuenta la mejora del IMC y del VEMS, así como el posible aumento de la actividad de los pacientes desde el inicio del tratamiento.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    W09: Investigación actual sobre el ejercicio en FQ
    Matthew A Tucker, Augusta University, Augusta, GA, EE. UU.

    Tema: Ejercicio
  • Implicaciones de CFTR en las células beta del páncreas

    Isabelle Sermet

    Esta presentación ha comparado el impacto de la disfunción de CFTR en las células beta del páncreas en diferentes modelos animales. La ausencia de la proteína CFTR se sitúa en el origen de una diabetes, desde los primeros días de vida en el hurón y desde la infancia en el ser humano, así como de una hipoglucemia en el modelo murino. Por el contrario, no existe afectación endocrina del páncreas en el pez cebra. El modelo animal de hurón ha permitido caracterizar mejor la fisiopatología de la diabetes. Por una parte, se produce una remodelación local inicialmente inflamatoria, seguida de fibrosis y reorganización adiposa del tejido. Por otra, posiblemente existe una causa endocrina sistémica.

    Si intervienen las remodelaciones inflamatorias, pueden darse fenómenos hormonales, muy especialmente la disminución del polipéptido pancreático (PP) que induciría una resistencia hepática a la insulina. Esta acción es confirmada por el modelo de hurón knock-out (KO) para el PP que desarrolla una diabetes ultraprecoz, afección que se corrige mediante la inyección intramuscular de PP.

    En el ser humano se encuentra igualmente una baja tasa de PP y, de forma no explicada, fases transitorias de desregulación glucémica. Estos datos muy innovadores apuntan a un origen multifactorial para la diabetes ligada a la fibrosis quística.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    S03--GMS: Modelos animales en la FQ: elección de la herramienta correcta para el trabajo
    Andrew Norris, Universidad de Iowa.

  • Agravamientos bronquiales: novedades

    N. Desmazes-Dufeu

    Los agravamientos bronquiales son frecuentes en el curso de la fibrosis quística y empeoran la evolución de la enfermedad. Su consideración varía según los profesionales, lo que hace necesaria una normalización a este respecto para mejorar la evolución de la dolencia. Las últimas directrices publicadas datan de 2009 y no precisan la duración, las dosis de la antibioterapia intravenosa, la posibilidad de utilizar antibióticos por vía inhalada, las modalidades del tratamiento ambulatorio o el uso de corticoesteroides.

    Al objeto de responder a estas diferentes cuestiones, el equipo de la universidad John Hopkins de Baltimore ha puesto en marcha un ambicioso programa titulado STOP (Standardized Treatment of Pulmonary Exacerbation) con una evaluación clínica (CRISS, Chronic Respiratory Infection Symptom Score, comprendida entre 0 y 100, basada en 8 preguntas) y funcional del paciente y también de las prácticas y objetivos del médico.

    Este estudio multicéntrico prospectivo y observacional se ha realizado en 220 pacientes. En 1/3 de los casos, los síntomas respiratorios evolucionaban a partir de los 21 días y el 67% de los pacientes experimentaban un descenso del VEMS superior al 10%.

    Después de 14 días de tratamiento antibiótico por vía intravenosa, el 81% de los pacientes experimentó una mejora del valor CRISS de 11 puntos y la mejora global del VEMS se situó en el 9%, aunque solamente el 65% recuperaba un VEMS en el 90% del mejor valor de los seis meses anteriores. Estos resultados se detallan en tres publicaciones en el último número de septiembre del Journal of Cystic Fibrosis (JCF).

    STOP 2 es un nuevo estudio cuyo objetivo es evaluar la duración óptima del tratamiento antibiótico seleccionando pacientes «que responden bien precozmente» y que en el D7-10 de tratamiento han mejorado más de 11 puntos en la valoración CRISS y en el 8% su VEMS. Para estos pacientes se propone un esquema de 10 días de tratamiento, en comparación con 14 días. Para aquellos que «no responden bien precozmente» se compara un esquema de tratamiento de 21 días con 14 días. La respuesta se espera a principios de 2019.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    Simposio 2 – Pautas pulmonares y actualizaciones de prácticas en el tratamiento de la enfermedad pulmonar en FQ (Simposio Mc Pherson)
    West N.

  • Nuevos antibióticos de amplio espectro

    Pr Isabelle Fajac

    El desarrollo de nuevas clases de antibióticos con mecanismos de acción novedosos alcanzó un máximo en los años 1950 con 11 clases de antibióticos comercializados entre 1941 y 1968. Por el contrario, durante los últimos cincuenta años solo se han comercializado 3 nuevas clases de antibióticos: las oxazolidinonas (linezolid), los cetólidos (telitromicina) y los lipopéptidos (daptomicina). Desde 1980, más de la mitad de los nuevos agentes antibacterianos comercializados han sido beta-lactaminas, cuyo espectro se ha ampliado para combatir los mecanismos de resistencia bacteriana. La ceftarolina es una cefalosporina de 5ª generación aprobada por la FDA en 2010 y que presenta una actividad contra las bacterias gramnegativas y grampositivas, especialmente frente al estafilococo resistente a la meticilina. Sin embargo, su empleo en la fibrosis quística todavía es limitado por la falta de datos farmacocinéticos sobre la enfermedad, sobre todo en niños afectados por ella. En estos últimos años se han comercializado varios agentes que combinan una beta-lactamina y un inhibidor de beta-lactamasa: ceftolozano y tazobactam en 2014, ceftazidima y avibactam en 2015, y meropenem y vaborbactam en 2017. Poseen una buena actividad contra Pseudomonas aeruginosa, pero una actividad variable frente a otras bacterias gramnegativas como Burkholderia cepacia, Achromobacter o Stenotrophomonas. El tedizolid, que fue aprobado en 2014, pertenece a la misma clase que el linezolid. Presenta una mayor actividad in vitro que el linezolid sobre el estafilococo resistente a la meticilina y, asimismo, una buena actividad contra varias micobacterias no tuberculosas (MAI y absceso). Su vida media es larga, lo que permite una sola toma al día y conlleva un menor riesgo de neuropatía. La bedaquilina fue aprobada en 2012 en la tuberculosis multirresistente. No obstante, aún no se dispone de estudios suficientes que evalúen el efecto de estos dos fármacos para el tratamiento de las micobacterias no tuberculosas en la fibrosis quística. Por otra parte, actualmente se están desarrollando numerosos antibióticos de la clase de las beta-lactaminas, los aminósidos, las tetraciclinas o las quinolonas y, aun cuando no todos llegarán a la fase de la comercialización, es probable que en los próximos años se disponga de nuevas e importantes opciones terapéuticas para tratar las bacterias multirresistentes de la fibrosis quística.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    04: Agentes antimicrobianos: novedades
    John LiPuma, University of Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

  • La fibrosis quística, ¿una enfermedad «invisible»?

    Françoise Nourrit

    La fibrosis quística se califica en ocasiones de «enfermedad invisible», ya que sus signos y síntomas no son necesariamente perceptibles a simple vista. Si bien esta circunstancia permite que las personas afectadas «parezcan normales» cuando los síntomas son discretos, también plantea algunos problemas. Así, la cuestión de la divulgación o no de la enfermedad, a qué personas y en qué contexto, y el hecho de tener que afrontar síntomas invalidantes, aunque sean «invisibles», como el dolor, forman parte de los retos que deben superarse, tanto para los niños como para los adolescentes y los adultos jóvenes. Evocar el dolor resulta tanto más difícil cuando los pacientes piensan que no pueden tener alivio, sobre todo en lo relativo a dolores articulares no asociados necesariamente a la fibrosis quística: deben ser «fuertes», o temen solicitar un tratamiento analgésico ante la posibilidad de ser estigmatizados como toxicómanos. Ante estas dificultades resulta especialmente valioso el apoyo de una comunidad de pacientes. Esto es lo que propone el programa de colaboración comunitaria específica para la fibrosis quística (CF-specific Community Partnership program), con el fin de afrontar los problemas «juntos». Mediante reuniones reales o virtuales, los participantes comparten sus experiencias y desarrollan unos conocimientos y unas estrategias prácticas para vivir mejor con la enfermedad.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    S07--SW/PSYCH: *Afrontamiento de la enfermedad invisible
    Dr. Chelsea Toth D.S.W., M.S.W., L.S.W., Adrienne Borschuk PhD, Jessica Goggin M.A.S., R.N., Danielle Lowe Cipriani, Emily Dulcan MA.

  • Evolución longitudinal de la densidad ósea en niños

    F. Brémont

    En los pacientes adultos puede observarse una enfermedad ósea relacionada con la fibrosis quística (EOFQ), pero el origen de este déficit óseo aún debe determinarse. En personas sanas, el pico de masa ósea se produce en la infancia y condiciona la aparición de una osteoporosis en la edad adulta. En los niños afectados de fibrosis quística, no se sabe en qué medida es «normal» la acreción de calcio. En un estudio multicéntrico, los autores han evaluado el pico de masa ósea en función del crecimiento, el estado puberal y la composición corporal mediante el análisis de su osteodensitometría en intervalos de 12 meses. El análisis se llevó a cabo en 37 chicos y 28 chicas, con una media de edad de 9,8 +/– 2,9 años, todos los cuales presentaban una fibrosis quística con insuficiencia pancreática. La variación en 1 año en esta edad de la densidad ósea global, así como en el nivel lumbar ajustada según el crecimiento y la composición corporal, parecía normal. La aparición de una baja tasa de acreción no se ha relacionado en este estudio con el estado nutricional ni con la degradación funcional respiratoria.

    Estos datos indican que la disminución de la acreción cálcica relacionada con la fibrosis quística aparece de forma más tardía en adolescentes o en adultos jóvenes.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    Taller 3 – Taller endocrino
    Andrea Kelly MD MSCE, Children’s Hospital, Filadelfia, EE. UU.

  • La complejidad de la vida social puede influir en el deterioro de la función respiratoria después del paso al centro de adultos

    Philippe Reix

    El deterioro de la función respiratoria se agudiza a menudo en la adolescencia. Este hecho es consecuencia de factores propios de la enfermedad del paciente, pero también de aspectos psicosociales que, sin embargo, no han sido bien evaluados (cambio del modo de vida, comienzo de estudios superiores o de actividades profesionales, alejamiento del domicilio paterno…). El estudio versa sobre la influencia de la complejidad de la vida social en la función respiratoria de los pacientes después del paso al centro de adultos. La Dra. Crowley ha evaluado la función respiratoria 24 meses, 12 meses y 6 meses antes y después del paso al centro de adultos. Ha evaluado la complejidad de la vida social y del tratamiento (Social Complexity Index and Treatment Complexity Scores) mediante valoraciones específicas validadas en otras enfermedades. En los 133 pacientes estudiados, con una media de edad de 20 años, aproximadamente la mitad tenía ya una actividad profesional y una tercera parte estudiaba en la universidad. Los pacientes con una valoración superior al valor de la mediana de 12 poseen un deterioro más rápido en su función respiratoria en los dos años posteriores al paso (–3,8% al año frente al –1,3% anual) mientras que presentaban una función respiratoria similar al principio en los dos grupos. El descenso es especialmente claro en los 6 meses posteriores al paso, para estabilizarse en su nivel más bajo. Este estudio resalta el impacto negativo que los factores sociales pueden tener en la enfermedad. Estos pacientes con mayor riesgo de deterioro rápido deben ser referenciados por los equipos al objeto de aplicar acciones preventivas específicas antes del paso al centro de adultos.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Jueves 2 de noviembre de 2017
    Taller 10: W10--SW/PSYCH: Transición: más allá del paciente
    Erin Crowley, Indiana University School of Medicine, Indianápolis.

  • Mejora de la calidad de los procesos asistenciales en la fibrosis quística: un enfoque multifacético

    Françoise Nourrit

    La tasa de mortalidad relacionada con la fibrosis quística no se ha reducido en estos últimos 10 años y la esperanza de vida es 11 años superior en Canadá que en Estados Unidos (50,9 años frente a 39,3). Según Michael Schechter, del Hospital Infantil de Richmond en Virginia, una parte importante de la variabilidad de evolución de la fibrosis quística entre pacientes depende del centro en el que reciben tratamiento. El análisis de varias bases de datos ha mostrado que los centros que obtienen los mejores resultados eran los que proponían una respuesta proactiva sistemática a los agravamientos pulmonares y a las pequeñas variaciones de masa corporal. En Richmond, el empleo de algoritmos de tratamiento y de tablas de seguimiento de las medidas respiratorias y de la corpulencia de los pacientes ha permitido así alcanzar mejorías clínicas significativas en un período de 12 meses. Entre las buenas prácticas que pueden aplicarse, una llamada telefónica sistemática de seguimiento al día siguiente al alta de los pacientes del hospital permite responder a las cuestiones y problemas, identificados en el 50,3% de los casos, lo cual constituye un factor esencial para la continuidad del tratamiento. El cribado de depresión y ansiedad en los pacientes y en su entorno forma parte igualmente de las medidas aplicadas, como ha subrayado Danielle Goetz, de Buffalo. Financiado por la Cystic Fibrosis Foundation estadounidense, el programa CFLN (Cystic Fibrosis Learning Network, https://www.cflearningnetwork.org) presentado por Michael Seid, del Cincinnati Children’s Hospital, pretende por una parte involucrar a todos los actores y convertir a los pacientes en miembros de pleno derecho del equipo asistencial; por otra parte, persigue desarrollar una plataforma de intercambio continuo de buenas prácticas entre equipos (CF Learning Exchange). Los resultados del estudio piloto (5 programas para adultos, 8 pediátricos) revelan la creación de una comunidad de innovación colaborativa motivada, que tiene como objetivo mejorar los procesos asistenciales.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2017 - Donderdag 2 november 2017
    W05--CLIN: Evolving Concepts of Quality Improvement 
    Michael Seid PhD, Kara Weiland MSW, Danielle Goetz MD, Michael Schechter MD, MPH, Dr. Rachel Grob PhD.

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