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Destacados NACFC 2017

  • Moco y afectación precoz de la fibrosis quística

    I Sermet-Gaudelus

    El moco producido en las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística ha sido caracterizado de forma incompleta. El equipo de Chappel Hill estudió 124 lavados broncoalveolares (LBA) de niños seleccionados por cribado, con una media de edad de 3,3 ± 1,7 años, comparados con 32 lavados broncoalveolares de control (edad 3,2 ± 2 años).

    En estos lavados broncoalveolares, el moco se deposita en «copos», más numerosos en los enfermos, pero cuyo número es independiente de la infección. La cantidad total de moco y el número de copos están correlacionados con el riesgo de bronquiectasias ulteriores. La formación de estos «copos» todavía no se comprende bien, aunque en ella podrían intervenir la IL1, la producción excesiva de ROS y la hipoxia (Montgomery ERJ 2017).

    Estos copos constituyen geles permanentes, no disueltos por hidratación. Su disolución requiere moléculas químicas, como DTT y nuevos mucolíticos.

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Viernes 19 de octubre de 2018
    Espectro de la enfermedad respiratoria mucoobstructiva por FQ
    S09.3 Moco en la enfermedad pulmonar temprana por FQ

    Ponente: Charles Esther, Chappel Hill

  • ¿Qué tratamiento proponer para las mutaciones raras?

    Sébastien Kiefer

    Del 7 al 10% de los pacientes afectados por mutaciones ultrarraras no tienen hoy acceso a nuevos tratamientos de fibrosis quística.

    En el proyecto europeo HIT-CF, que empezó a funcionar en enero de 2018, el ECFS Clinical Trial Network (ECFS-CTN) se asocia a un grupo de 4 empresas farmacéuticas y de asociaciones académicas para proponer a estos pacientes el acceso a tratamientos correctores.

    La primera fase del proyecto consistiría en reunir 700 biopsias rectales de pacientes con una o dos mutaciones ultrarraras en Europa. La Hubrecht Organoid Technology (HUB) convertirá estas biopsias en organoides. Los organoides son estructuras multicelulares que reproducen in vitro la microanatomía del órgano. Pueden prepararse en cultivo y conservarse durante varios años.

    La segunda fase consistirá en crear un banco biológico de fácil acceso para realizar pruebas de los futuros productos terapéuticos poniendo estos organoides a disposición de tres laboratorios asociados (Utrecht, Lovaina y Lisboa). En ellos se probarán en un primer momento los principales medicamentos de las empresas farmacéuticas participantes. Una vez conocidos los resultados de las pruebas sobre los organoides, se iniciarán tres o cuatro ensayos aleatorizados, en doble ciego frente a placebo, para probar un único fármaco o una combinación de ellos. Los pacientes serán asignados a un ensayo de acuerdo con el efecto del producto en los organoides intestinales cultivados, y no solo según su genotipo. Así será posible objetivar la correlación in vitro/in vivo.

    Con posterioridad podrán efectuarse otros ensayos con combinaciones de medicamentos.

    Otro objetivo consistirá en permitir el reembolso de un tratamiento para el cual el paciente no es candidato pero cuya respuesta en organoides resulta pertinente.

    El banco se encuentra en fase de constitución.

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Viernes 19 de octubre de 2018
    S14 Avances y resultados prometedores del canal modulador de CFTR (combinación)
    Avances en tratamientos para mutaciones raras: modelos ex vivo o ensayos clínicos

    Ponente: Cornelis Van Der Ent, University Medical Center Utrecht

  • Introducción de la cultura de la investigación clínica en un centro de fibrosis quística

    Bruno Ravoninjatovo

    Después de haber constatado que sus pacientes no estaban al corriente de los estudios clínicos realizados en su centro y que no tenían motivaciones para participar en ellos, Ashley Scotte decidió inculcar la «cultura» de la investigación dentro del CRCM (129 pacientes adultos y niños). Con este propósito, un coordinador de investigación clínica se entrevistó con los pacientes durante 6 meses en el curso de sus visitas habituales al centro para informarles sobre la participación en los estudios clínicos, indicarles los estudios clínicos en curso en el centro y responder a sus preguntas. En una encuesta realizada por cuestionario antes/después de la entrevista se evaluó la pertinencia de esta intervención.

    Tras la intervención se observa un aumento del número de pacientes que conocen los estudios realizados en el centro y una mejor puesta al día de las informaciones sobre la evolución de estos estudios. La mayoría de los pacientes consultados se muestra favorable a participar en los estudios clínicos realizados en el centro, a la vez que disminuye el número de pacientes que se oponen. No obstante, persisten obstáculos relacionados con el tiempo transcurrido, la distancia geográfica hasta llegar al centro y una función pulmonar demasiado baja.

    Pese a que la muestra tenía un tamaño reducido, este estudio revela el interés de la intervención de un coordinador de investigación clínica que permita informar a los pacientes y a su entorno creando un clima de confianza para promover su interés por inscribirse en estos estudios clínicos.

    Este estudio lleva a reflexionar acerca de la cultura de la investigación en los CRCM. Tal vez es cierto que los pacientes no reciben información suficiente, pero ¿acaso nosotros, médicos y profesionales sanitarios, estamos suficientemente informados sobre los estudios clínicos en curso, sus modalidades, su interés y los retos que afrontan para poder informar de manera objetiva a nuestros pacientes y facilitar su inscripción en dichos estudios?

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Viernes 19 de octubre de 2018
    Mejora de la calidad en la investigación clínica
    W05.2 Introducción de la cultura de la investigación en un centro de FQ

    Ponentes: Ashley Scott, Saint Francis Medical Center, Peoria, Illinois, EE. UU.

    Tema: Clínica
  • Entrevistas 2018

    NACFC2018

    Las opiniones y comentarios de los expertos presentes en la NACFC 2018 (32ª Conferencia Anual de Fibrosis Quística de América del Norte)

  • Una encuesta para comprender mejor las barreras y los elementos facilitadores para investigar la participación en los ensayos clínicos de pacientes con fibrosis quística

    Bruno Ravoninjatovo

    Los factores que influyen en la participación de los pacientes en los estudios clínicos no se conocen bien. Esta encuesta se ha dirigido a 129 pacientes objeto de seguimiento (18-77 años, 65% de hombrees) que han participado (84%) y/o participan (33%) en un estudio clínico. Su VEMS estaba comprendido entre el 40 y el 90% en el 70% de los casos. Los pacientes que toman parte en los ensayos están interesados principalmente en la investigación de la enfermedad y sus causas, la inflamación y los tratamientos. Los obstáculos para no particular en los estudios clínicos son la hospitalización, la ausencia de mejoría de la enfermedad, los tratamientos de larga duración y la posibilidad de recibir el placebo. Otros inconvenientes tienen que ver con la extracción de sangre y, sobre todo, la recogida de heces. Finalmente, las vías de administración inhalada (polvo), subcutánea e intravenosa de los medicamentos son las aceptadas con menos facilidad por los pacientes.

    Por el contrario, el hecho de realizar el estudio en un centro de fibrosis quística, el acceso a los medicamentos, la compensación económica, la recomendación del médico, la eficacia del tratamiento ensayado, un comentario positivo en la prensa y el grupo de compañeros son factores favorecedores.

    Aun cuando este estudio no ha sido validado, contiene una proporción de sexo no equilibrada y pacientes que ya participan en un estudio, arroja luz sobre los elementos que facilitan la investigación clínica expresados por los propios pacientes, como el atractivo de los nuevos tratamientos y especialmente de los moduladores del gen CFTR y la posibilidad de disponer de medicamentos tras el paso a la fase abierta. El conocimiento de estos factores favorables ha de hacer reflexionar sobre los protocolos más aceptables para el paciente, y debería permitir una mayor participación en los estudios clínicos.

    Référencia

    CONGRESO NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
    W05- Mejora de la calidad en investigación clínica
    W05.1: Una encuesta para comprender mejor las barreras y los elementos facilitadores para investigar la participación en los ensayos clínicos de pacientes con fibrosis quística.
    Ponente: Marissa Lee, Faculty of Science, University of British Columbia, Vancouver, Canada.

    Tema: Clínico
  • Papel de la gestión coordinada de los antibióticos en la fibrosis quística

    Bruno Ravoninjatovo

    El tratamiento antibiótico forma parte del abordaje clásico de la fibrosis quística durante las diferentes fases de la infección, con consecuencias negativas bien conocidas, nefrotoxicidad y ototoxicidad, presión de selección o impacto en la microbiota. En la fibrosis quística, los tiempos de curación, el número de antibióticos utilizados, la sinergia antibiótica o la acción en la microbiota pulmonar están mal definidos.

    Lisa Saiman, pediatra en el Centro Médico de la Universidad de Columbia, ha introducido el concepto de antimicrobial stewardship o, en castellano, gestión coordinada de los antibióticos. Este enfoque persigue optimizar el tratamiento antibiótico para obtener mejores resultados clínicos a la vez que se limitan los efectos secundarios y la presión de selección y, con ello, se reduce el riesgo de resistencias. Un elemento situado en el centro de esta estrategia es el timeout antibiótico, que consiste en una revisión de las prescripciones de antibióticos por un equipo multidisciplinar en el que participan especialistas clínicos y expertos en infecciones, farmacia, microbiología e informática, todos ellos conocedores de los problemas de la fibrosis quística. Se compilan los datos microbiológicos, las formas de resistencia local, las recomendaciones, las alergias, las dosis y las interacciones farmacológicas. Como resultado de este timeout, se adoptan recomendaciones acerca de la continuación, el cambio o la interrupción del tratamiento, modificaciones en su duración, el control de la toxicidad o el seguimiento de las concentraciones.

    Pueden iniciarse otras estrategias: elaboración de directrices, disminución de las soluciones terapéuticas, enfoque en los patógenos, optimización del intervalo entre curas, etc.

    Otros indicadores que podrían evaluarse mediante la antimicrobial stewardship son la observancia del tratamiento, el tiempo de mejora de la función pulmonar, las tasas de intolerancia y el tiempo hasta la siguiente exacerbación.

    La antimicrobial stewardship puede así mejorar el estado funcional de los pacientes. Requiere la participación y la coordinación de diferentes actores y la aceptación de un concepto y una cierta pérdida de autonomía en la prescripción, lo que en ocasiones puede resultar difícil de conseguir.

    Referencia

    CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
    S05 - Resistencia antimicrobiana
    S05.4: Papel de la gestión coordinada de los antibióticos en la fibrosis quística

    Ponente: Lisa Saiman, Columbia University Medical Center, EE. UU.

  • La activación de la anhidrasa carbónica restaura la regulación celular en la fibrosis quística

    Isabelle Sermet-Gaudelus

    Los pacientes con un déficit en anhidrasa carbónica muestran una presentación clínica comparable a la fibrosis quística (Lee et al., Hum Mol Genetics 2016). Este hecho plantea la cuestión del papel de la anhidrasa carbónica en la fibrosis quística, y muy especialmente en la señalización celular, ya que esta enzima es al mismo tiempo un sensor del bicarbonato intracelular y un productor de AMPc. El aumento de AMPc activa sus proteínas efectoras, especialmente el exchange protein activated by cAMP (EPAC), un factor de elongación de los túbulos. La desorganización de los túbulos induce una cascada de señalización que está en el origen de la activación de las vías inflamatorias y de un defecto de transporte intracelular, sobre todo el del colesterol.

    Los autores muestran que la expresión de la anhidrasa carbónica está reducida en cultivos primarios nasales humanos y murinos con mutaciones del gen de CFTR, ya se trate en términos de transcritos o de proteínas.

    Parece existir una regulación de la expresión de la anhidrasa carbónica 2 por CFTR, como sugiere la reducción de su expresión por el inhibidor específico de CFTR, inh172, y su aumento por VX-809 en las células primarias F508Del homocigotas.

    La anhidrasa carbónica 2 se estudia más específicamente teniendo en cuenta su localización intracelular y su expresión muy intensa.

    Su activación por la L-fenilalanina restaura el transporte de colesterol, la elongación de los microtúbulos y la producción de AMPc. Este proceso es bloqueado por la inhibición de la adenilciclasa por KH7. Su anulación replica el defecto de transporte endosómico.

    Estas observaciones sugieren que la desregulación de la anhidrasa carbónica sería uno de los mecanismos del fenotipo de fibrosis quística celular.

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
    W01 – Transporte por las vías respiratorias de iones, fluidos y moco
    W01.1: Resumen 68: La activación de la anhidrasa carbónica restaura la regulación celular en la fibrosis quística

    Ponente: Thomas Kelley, Chappel Hill

  • Exacerbación respiratoria: actualización

    Pr Isabelle Fajac

    El estudio STOP (Standardized Treatment of Pulmonary Exacerbations) es de tipo observacional y tiene como objeto describir las características clínicas de las exacerbaciones y las prácticas clínicas. Fue realizado en 220 pacientes afectados por una exacerbación respiratoria. Los pacientes habían sido ingresados en hospitales para recibir el tratamiento antibiótico intravenoso, de manera que la elección y la duración de la antibioterapia se habían dejado a la discreción del médico. Regularmente se llevó a cabo un estudio de la función respiratoria. En total, el 85% de los pacientes habían tenido síntomas durante más de 7 días antes del ingreso y el 48% habían recibido un tratamiento antibiótico oral o inhalado que se había considerado un fracaso antes de poner en marcha el tratamiento intravenoso. El tratamiento intravenoso duró en promedio 15,9 días. En conclusión, solo el 65% de los pacientes había recuperado al menos el 90% de su función respiratoria y únicamente el 39% había recuperado su función respiratoria de base (Sanders et al., J Cyst Fibros. 2017;16:592–9; West et al., J Cyst Fibros. 2017;16:600–6). Este estudio permitió diseñar el estudio STOP 2 que es de tipo intervencionista en el curso del tratamiento intravenoso.

    En cuanto a la eficacia de los antibióticos orales durante las exacerbaciones respiratorias, fue objeto de un estudio retrospectivo en Canadá entre 2009 y 2014 en 570 pacientes y 2.608 exacerbaciones respiratorias. Tan solo el 44% de los pacientes recuperó su función respiratoria de base tras el tratamiento antibiótico oral y un gran número de exacerbaciones tratadas con antibióticos por vía oral se había asociado a un rápido descenso de la función respiratoria (Stanojevic et al., Thorax. 2017;72:327).

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
    S03 – Año(s) en revisión
    S03.3: Exacerbación respiratoria: actualización

    Ponente: N. West (EE. UU.)

  • Tratamiento de la diabetes relacionada con la fibrosis quística

    Quitterie Reynaud

    El objetivo principal del tratamiento de la diabetes relacionada con la fibrosis quística (DM) es preservar la función respiratoria y optimizar el estado nutricional, a diferencia de la diabetes tipo 1 y 2 donde el objetivo es evitar las complicaciones vasculares. Para estas últimas, se define el objetivo glucémico. No sucede así con la DM y las recomendaciones internacionales de abordaje de la DM aconsejan objetivos glucémico y de HbA1c similares a los de la diabetes tipo 1 o 2.

    La insulina es actualmente el único tratamiento recomendado para la diabetes, especialmente por sus efectos anabólicos. La insulinoterapia está asociada a una mejoría de la función respiratoria, del IMC y la reducción del número de exacerbaciones. En ausencia de hiperglucemia en ayunas, se aconseja la inyección preprandial de insulina rápida en función de las aportaciones. En caso de hiperglucemia en ayunas, es útil el esquema basal / bolo. Las bombas de insulina pueden ayudar en caso de ingestas de alimento irregulares y complejas, pero su manejo resulta a menudo pesado para los pacientes. En caso de nutrición enteral, debe privilegiarse la insulinoterapia. En caso de corticoterapia, se propone la insulinoterapia de 1 unidad NPH de insulina por 5 mg de cortisona.

    La mayor parte de los antidiabéticos orales no ha sido evaluada en la fibrosis quística. Algunos ensayos clínicos aleatorizados han evaluado la repaglinida. Han mostrado una mejora del IMC a 6 meses. Sin embargo, este beneficio no se observa a los 12 meses, al contrario que la insulina. Otro estudio no controlado, que compara la repaglinida y la insulina, no ha mostrado eficacia a 24 meses, en particular en términos de beneficio nutricional. Los agonistas del receptor péptido de tipo glucagón 1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4 o gliptinas) no parecen adaptados para la fibrosis quística, ya que provocan pérdida de peso. En cuanto a los moduladores de CFTR y en particular ivacaftor, podrían asociarse a un aumento de la secreción de insulina. Está en curso de valoración el trasplante de islotes pancreáticos. No siempre permite interrumpir la insulinoterapia. Necesita un tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, un estudio ha evaluado la eficacia de un sistema de cápsula que contiene células precursoras de islotes que no necesitan inmunosupresión.

    El conjunto de esta panoplia constituye un arsenal terapéutico variado que puede adaptarse a diferentes situaciones.

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre 2018
    S02 – Diabetes relacionada con fibrosis quística a lo largo de la vida
    S02.4: Tratamiento de diabetes relacionada con la fibrosis quística

    Ponente: John Yoon, University of California Davis

  • Análisis de la supervivencia en la fibrosis quística en Canadá

    Quitterie Reynaud

    El objetivo del trabajo de Michelle Murray era estimar la supervivencia en Canadá según la edad y el sexo y comparar los factores que influyen en el fallecimiento antes y después de 30 años. La edad media de supervivencia de los pacientes afectados por fibrosis quística se evalúa regularmente. Sin embargo, este dato está en gran medida infravalorado y la edad media de supervivencia a menudo se alcanza con holgura, e incluso se supera. Varios estudios refieren una edad media de supervivencia menos elevada en las mujeres con fibrosis quística.

    En este análisis se incluyeron los datos de 4.881 pacientes del registro canadiense (CCFR) de 2012-2016. Los factores de riesgo de mortalidad evaluados fueron los siguientes: sexo, raza, edad en el diagnóstico, IMC, VEMS, colonización, exacerbaciones y diabetes. Se compararon tres períodos: 1992-1996, 2002-2006 y 2012-2016. El análisis mostró un aumento de la edad media de supervivencia de 52,6 a 61, a 64,3 y a 68,9 años, según el paciente alcanzara la edad de 35, 40 o 45 años, respectivamente; esto supone un aumento de 21 años en la edad media de supervivencia entre los 3 períodos de seguimiento. Así, para 35 años y más, el análisis revela que la edad media de supervivencia, para quienes alcanzan 35 años y más, es mucho más elevada que la de la población global

    Por el contrario, este estudio no observó una diferencia significativa de supervivencia entre hombres y mujeres. Los factores asociados con el fallecimiento antes de los 30 años eran sexo femenino y origen no caucásico, aunque estos factores no se mantuvieron en el grupo de más de 30 años.

    Référencia

    CONGRES NACFC 2018 - Jueves 18 de octubre de 2018
    W04 Epidemiología e investigación de servicios sanitarios
    W04.5 Resumen 542: Análisis de supervivencia condicionada de personas con FQ en Canadá

    Ponente: Michelle Murray, Adult Cystic Fibrosis Program, Toronto, Canadá

    Tema: Clínica

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