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CFTR, Mutación sin sentido, Tratamiento

ARN de transferencia sintético para suprimir las mutaciones sin sentido

Las mutaciones sin sentido relacionadas con un codón de parada prematuro constituyen el 10% de las mutaciones del gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Los tratamientos de translectura del codón de parada son, por ahora, poco eficaces. Aun cuando esté integrado un aminoácido, que revela la translectura del codón de parada, su comportamiento puede ser perjudicial y modificar el plegamiento de la proteína. Otra alternativa consiste en fabricar un ARN de transferencia modificado para integrar el aminoácido deseado. Como cada aminoácido es codificado por varios ARNt (hasta 20), los autores han desarrollado una plataforma de cribado, mediante un sistema de expresión heteróloga, que identifican los ARNt que permiten una restauración funcional de las diferentes mutaciones sin sentido del gen CFTR. Estos ARN de transferencia se denominan ACE-ARNt (de anticodon editing). Su efecto se ha probado inicialmente en linajes celulares después de transfección, que inducen la expresión de una proteína completa. El modelo de ovocito de rana que permite la coexpresión de los ARNm del gen CFTR y de los ACE-ARNt ha permitido verificar que esta proteína CFTR era funcional y establecer que la actividad era dependiente de la dosis con respecto a los ARNt.

Estos resultados demuestran el interés del planteamiento. Aún quedan numerosas incógnitas, referidas en particular a la penetración de los ACE-ARNt en la célula, su vida media y sus efectos secundarios no específicos.

https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2016/11/20/088690.full.pdf

Referencia

CONGRES NACFC 2017 - Viernes 3 de noviembre de 2017
Taller 12. Hacia una curación a tiempo. Tecnologías y edición 
JD Lueck, Iowa

Auteur

Pr Isabelle Sermet-Gaudelus

Hôpital Necker, Paris, France

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sérves, Paris 75743